Pourtant cette thérapeutique est probablement largement prescrite aux malades qui n’ont pas choisi le traitement chirurgical ou radiothérapique. Les bénéfices de cette prescription sont mal connus. Par contre les risque du traitement sont fréquents et parfois graves : fractures, diabète, infarctus du myocarde prise de poids, gynécomastie, bouffées de chaleur, impuissance. Une étude observationnelle vient d’être publiée pour évaluer les bénéfices sur l’espérance de vie de ce traitement hormonal dans les cancers localisés.[1].



Les malades sélectionnés au nombre de 19271 avaient un âge médian de 77 ans. Aucun , par définition, n’avait bénéficié d’un traitement chirurgical ou radiothérapique. Les données sur leur état de santé, venant de leur service d’assurance maladie (Medicare), étaient très détaillées et permettaient une connaissance approfondie des facteurs habituels de confusion observés dans les études observationnelles.

Parmi ces 19271 malades atteints d’un cancer localisé :7867 ( 41%) avaient reçu un traitement à visée hormonale soit une orchidectomie soit un agoniste de la LHRH ( Luteinizing Hormone Releasing Hormone). Le diagnostic avait été porté entre 1992 et 2002 et le suivi médian de la survie était de 81 mois.



Les sujets ayant reçu un traitement hormonal ont été comparés à ceux qui n’avaient pas reçu de traitement. Les deux groupes différaient dans certaines de leurs caractéristiques notamment les sujets sans traitement avaient un taux de cancers bien différentiés plus important et un taux de cancers pauvrement différentiés plus faible.
Ces données constituaient un biais attendu par les auteurs car la décision de traiter ou non dépend du choix des patients mais également de l’opinion des médecins qui ont tendance à ne pas traiter les sujets dont les biopsies montrent une tumeur bien différentiée d’un meilleur pronostic.

La mortalité globale et celle liée spécifiquement au cancer étaient les deux critères étudiés.
Les covariables enregistrées étaient très nombreuses et couvraient les modes de vie, l’habitat les caractéristiques histologiques de la tumeur, son stage et le score de Gleason.

Une méthodologie connue des épidémiologistes, depuis plusieurs années, mais encore peu employée l’Instrumental Variable Analysis (IVA), fut utilisée en complément des techniques habituelles de régression afin de minimiser les biais cachés inhérents à toutes les études qui ne sont pas randomisées (cf. encadré)

Durant le suivi, allant de 1999- 2002 à décembre 2006 pour toutes les causes de mortalité et au 01 janvier 2005 pour la mortalité liée au cancer, furent observées, chez les 19271 malades, 1560 décès par cancer de la prostate et 11045 décès liés à l’ensemble des causes.



Lors d’une analyse statistiques classique (modèle de Cox), les auteurs constatèrent une survie diminuée en raison d’une plus grande mortalité par cancer ou par une autre cause chez les sujets ayant reçu un traitement à visée hormonale.

Lorsque l’IVA fut utilisée une faible augmentation de la mortalité par cancer persistait mais la durée totale de survie n’était pas modifiée ( 82 mois). Qui plus est chez les hommes dont les cancers étaient à bas risque, en raison d’une forte différentiation histologique de la tumeur, le traitement hormonal diminuait la survie. Pour expliquer cette constatation les auteurs évoquent la possibilité du développement des cellules les moins différentiés de la tumeur sous l’influence du traitement hormonal.



Les études comparant le traitement hormonal à un traitement conservateur consistant à surveiller le patient et à intervenir en cas de complication sont peu nombreuses souvent non comparatives et ont un suivi limité dans le temps. Une étude randomisée utilisant un anti-androgène (le bicalutamide) conclut à une diminution de la survie chez les malades traités. D’autres études vont dans le même sens : le traitement hormonal n’apporte pas un réel bénéfice sauf peut être dans les groupes de sujets à haut risque.

Conclusion

Les sujets âgés, atteints d’un cancer localisé de la prostate, auxquels est prescrit un traitement hormonal, ne tirent aucune utilité de ce traitement mais doivent en subir les effets indésirables. Compte tenu d’un rapport bénéfices/risques manifestement défavorable sachant aussi le coût économique d’un traitement dont les prescriptions semblent plus nombreuses ces dernières années, il est raisonnable chez les hommes âgés de plus de 70 ans atteints d’une cancer localisé de la prostate de ne pas le prescrirel. Cette position rejoint la récente recommandation scientifique du National Institute for health and Clinical Excellence [2] qui conseille ce traitement comme un adjuvant à la radiothérapie pendant un minimum de deux ans chez des malades dont le score de Gleason est égal ou supérieur à 8, et de ne pas le prescrire après prostatectomie.




Peut on corriger les biais des études observationnelles ?

Le rêve des épidemiologistes [3] serait de disposer d’une méthode statistique qui, dans une étude comparative dite observationnelle donc non randomisée incluant un groupe contrôle et un groupe recevant un traitement, permettrait d’objectiver une relation de causalité entre les résultats et le traitement.

Dans ces études non randomisées les différences entre les deux groupes peuvent être liées au traitement ou à des différences pronostiques entre les groupes, lesquelles sont responsables de biais statistique.

Chaque mois des milliers d’études observationnelles sont publiées, les études randomisées sont beaucoup moins nombreuses car elles sont difficiles à réaliser et financièrement très coûteuses.
Les études observationnelles comparant des cohortes de patients les uns traités et les autres non sans qu’un tirage au sort soit réalisé sont plus facilement réalisables d’autant qu’aujourd’hui dans de nombreux pays les organismes d’assurance maladie disposent de banques de données dans lesquelles les traitements et les pathologies de milliers de malades sont disponibles sous une forme anonymisée pour les équipes de recherche épidémiologique.

Deux sortes de biais sont décrits.[4] Les uns sont manifestes « overt » lorsque les variables qui différentient les deux groupes sont mesurables, les autres sont cachés « hidden » , lorsque ces variables ne sont pas mesurables.

Le biais mesurables sont de deux sortes : les premiers concernent les relations entre les variables pronostiques et les résultats et peuvent être, en partie, corrigés par des méthodes statistiques de régression multivariée. Par exemple la régression logistique et le modèle de Cox ; les seconds concernent les relations entre les variables pronostiques et l’assignation des malades au groupe traité ou au groupe contrôle qui peuvent être en partie corrigé par la mise en œuvre d’un score de propension.

Cette technique a pour objectif de reconstruire à partir des variables recueillies chez tous les malades une situation semblable à celle observée lors d’une randomisation.
Le score de propension est la probabilité pour un malade de recevoir un traitement compte tenu des facteurs pronostiques qui sont les siens. Dans un score de propension les covariables sont également distribuées ce qui élimine 90% des biais liés à ces variables de comorbidité.

Les biais cachés sont plus difficiles à découvrir ils sont ne sont pas liés à l’état de santé du malade mais à des variables qui ne sont pas initialement pas mesurées. Par exemple : les habitudes de prescription des médecins ; les choix thérapeutiques, les programmes et l’organisation des soins dans une institution hospitalière ; les décisions des malades. La variable instrumentale choisie est souvent la région et plus spécIfiquement l’hôpital ou est soigné le malade.[5]

La fréquence d’une indication thérapeutique varie en effet d’un hôpital à un autre indépendamment de l’état clinique de malades . Par exemple le taux de coronographies chez des malades comparables. Au total l’IVA compare des groupes de malades qui en raison de leur hospitalisation ont une probabilité différente de recevoir ou pas un traitement. L’IVA permet d’estimer l’effet du traitement sur la population marginale dont le traitement varie d’une structure de soins à une autre . Dans l’exemple du traitement hormonal du cancer de la prostate les différences, entre les régions, des taux de prescription des traitement hormonaux pour des malades. comparables allaient de 54% à 33,7%. Par contre les taux de mortalité globale étaient très proches.

Notes

[1] Lu Yao G L. and al Survival following primary androgen deprivation therapy among men with localised prostate cancer. JAMA 2008 ; 3000 : 173-181

[2] NICE Prostate cancer Clinical Guide 58 ; 27 february 2008

[3] Hernan M A and al Instruments for causal inférence : an epidemiologist’s dream Epidemiology 2006 ; 17 : 360-372.

[4] Bratman L E. Rare outcomes, common treatments : analytic strategies using propensity scores Ann Intern Med. 2002 ; 137 : 693-696

[5] Stukel TA.Analysis of observational studies in the presence of selections bias. Effects of invasive cardiac management on AMI survival using propensity score and instrumental variable methods. JAMA 2007 ;297 :278-285