Les critiques et les suggestions susceptibles d’améliorer la sécurité et l’efficacité des médicaments se situent avant et après l’autorisation de mise sur le marché (AMM).

Avant l’AMM, ces critiques concernent les procédures et les essais cliniques. Les produits qui ne sont pas soumis à une procédure centralisée réalisée par l’Agence européenne du médicament sont mis sur un marché local après une AMM accordée par une agence nationale. Ultérieurement, leur prescription pourra être autorisée dans toute l’Europe, après une procédure de reconnaissance mutuelle. La forte concurrence entre les agences nationales, qui ont besoin des ressources financières liées à l’examen des dossiers d’AMM, et leur dépendance budgétaire vis-à-vis des laboratoires pharmaceutiques les obligent à réduire le niveau de leurs exigences pour l’octroi d’une AMM. La procédure centralisée devrait être étendue à l’ensemble des médicaments.

Très souvent, le nouveau produit n’est pas comparé à un médicament de référence mais à un placebo. Lorsque la comparaison est faite avec un médicament de référence, ce dernier est soigneusement choisi et sa posologie est adaptée. La comparaison doit accroître apparemment l’efficacité ou minorer les effets indésirables du nouveau produit qui, d’ailleurs, n’a pas à faire la preuve de sa supériorité mais de sa non-infériorité. Ces essais de non-infériorité ne peuvent que très difficilement démontrer que le nouveau produit a une place réelle en thérapeutique et peuvent être considérés comme contraires à l’éthique. Les protocoles, qui conditionnent les résultats, sont conçus pour mettre en valeur le produit en expérimentation et obtenir une place sur le marché. Une incertitude persiste donc sur la non-infériorité du produit par rapport au médicament de référence. Au total, les trois quarts des nouvelles AMM concernent des produits qui n’ont aucune valeur ajoutée.

La qualité des essais cliniques peut être insuffisante
Les critères de jugement ne sont pas pertinents lorsque les industriels choisissent des critères biologiques pour démontrer l’efficacité de leurs produits et non des critères centrés sur le malade. Il est, en effet, abusif de conclure à la réduction de la morbidité, à l’accroissement de l’espérance de vie, à l’amélioration de la qualité de vie à partir de données biologiques, comme la diminution de la pression artérielle, la glycémie ou le taux de cholestérol. Très souvent, les critères cliniques sont choisis pour des raisons statistiques. Ces critères composites additionnent tout à la fois des décès lors des hospitalisations et des évènements cliniques, sans qu’il soit toujours possible de reconnaître quel est le progrès thérapeutique apporté par le nouveau médicament en termes d’efficacité, de réduction des effets indésirables, d’amélioration des modalités du traitement. Enfin pour des maladies chroniques, il est fait fréquemment état de résultats observés après seulement quelques mois, ce qui ne permet pas de préjuger des effets à long terme. Au total :

  • les malades choisis pour expérimenter les nouveaux produits ne sont souvent pas représentatifs de la population qui en fera usage après l’AMM, notamment en raison des maladies et des traitements associés ;

  • les industriels confient parfois la réalisation des essais à des organisations sous contrat qui, en cours d’essai, adaptent les procédures pour favoriser l’efficacité et la sécurité des produits de leurs clients ;

  • il est amplement démontré que les cliniciens choisis par les industriels pour présenter leurs dossiers devant les instances réglementaires se conduisent, pour des raisons diverses, davantage comme des avocats que comme des experts ;

  • les risques liés à un nouveau produit ne sont pas clairement connus lors de la mise sur le marché pour deux raisons : les protocoles ne sont pas conçus pour les découvrir et le nombre réduit de malades ne permet pas de les mettre en évidence.

  • l’évaluation des décisions prises par les agences du médicament est faite par des organismes indépendants, la presse scientifique et les associations de patients. Mais cette évaluation est difficile en raison de la non-communication par les agences des données toxicologiques et cliniques et des débats des commissions.

D’après l’AMM, deux mécanismes rendent compte de la gravité et de la fréquence élevée des accidents médicamenteux : la diffusion mondiale et rapide des nouveaux produits, les insuffisances de la pharmacovigilance.

Les exigences de la pharmacovigilance ne sont pas suffisantes pour mettre rapidement et précisément en évidence les risques des nouveaux médicaments. En l’absence d’une obligation de leur recherche par des études post-AMM, ces effets sont incomplètement connus par le report spontané qu’en font les malades ou les professionnels. Un programme de recherche devrait être établi, pour tous les médicaments nouveaux, dans le but d’évaluer leur rapport bénéfices/risques en pratique clinique.

Quelques mois après une AMM, les nouveaux médicaments qui concernent une pathologie courante sont prescrits à des dizaines de millions de malades alors que leur rapport bénéfices/risques en pratique courante n’est pas connu. Une solution possible serait de délivrer une AMM conditionnelle et de réserver les prescriptions à un nombre limité de praticiens. L’évaluation des résultats cliniques observés lors du suivi de quelques dizaines de milliers de prescriptions permettrait de connaître le rapport bénéfices/ risques de ce médicament en pratique courante et d’accorder ou non une AMM définitive.

Une autre méthode de régulation
Les procédures actuelles de mise sur le marché ne garantissent pas aux malades l’efficacité et la sécurité des nouveaux médicaments. Les trois quarts des nouvelles AMM concernent des médicaments qui n’ont aucune valeur ajoutée. Dans un système libéral fondé sur la concurrence dont l’objectif est le développement industriel, il peut sembler difficile de ne pas accorder une AMM à un médicament qui n’a pas de valeur ajoutée mais possède une efficacité comparable à celle d’un produit de référence et un rapport bénéfices/risques satisfaisant. Mais si ce fonctionnement concurrentiel sans lien avec la santé publique conduit, comme c’est le cas aujourd’hui, à une croissance des coûts pour la collectivité sans aucun bénéfice pour les malades, alors la preuve est faite qu’une autre méthode de régulation de l’AMM est indispensable.

References
Garattini S., Bertelé V. " Non-inferiority trials are unethical because they disregard patient’s interests ". The Lancet published online 23 octobre 2007 DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61604-3. Garattini S., Bertelé V. " How can we regulate medicines better ? " BMJ 2007; 335: 803-805.